Uma Explicação para a Origem da Endometriose

Hugo Maia Filho

Diretor Científico, Sociedade Brasileira de Ginecologia Endócrina (SOBRAGE)

Diretor de Pesquisa, Centro de Pesquisa e Assistência em Reprodução Humana (CEPARH)

A endometriose é uma doença muita freqüente na atualidade e a sua etiologia é relacionada ao numero elevado de sangramentos menstruais a que está submetido a mulher contemporânea.

Atualmente a idade da menarca tem ocorrido cada vez mais precocemente e a da menopausa cada vez mais tardiamente.

As gravidezes estão se tornando cada vez mais espaçadas sendo que a primeira está ocorrendo cada vez mais tardiamente.

Isto faz com que a mulher moderna tenha um número de sangramentos menstruais sem paralelo na sua história biológica.

A menstruação não é um processo inócuo por que ela expõe o endométrio aos efeitos de vários mediadores inflamatórios, como as interleucinas e prostaglandinas.

Além do mais as contrações uterinas observadas durante este período levam células endometriais para a cavidade abdominal.

Embora a ocorrência de refluxo retrógrado do sangue através das trompas de falópio acometa quase 90% das mulheres em idade reprodutiva, a endometriose ocorre numa proporção bem menor de casos.

Uma questão fundamental ainda não resolvida na etiologia da endometriose é por que algumas células endometriais se implantam na cavidade pélvica enquanto a grande maioria não faz.

Para que se possa responder a esta questão é preciso inicialmente entender o que ocorre na cavidade pélvica com a chegada das células endometriais transportadas através do fluxo retrógrado do sangue menstrual 1,2. Em primeiro lugar, estas células já estão programadas pela exposição prévia a progesterona para entrarem em apoptose, e, portanto muitas delas simplesmente morrem.

Entretanto ao atingir o peritônio, o sangue menstrual inicia uma intensa reação inflamatória, que atrai grande numero de células do sistema imunológico para a região pélvica, entre elas os macrófagos 3.

Estes macrófagos são ativados e destroem a maior parte das células endometriais através do mecanismo de fagocitose, fazendo com que a totalidade delas desapareça nos primeiros dias após a menstruação.

Entretanto algumas se implantam e formam focos de endometriose no peritônio, ovário e outros órgãos abdominais, embora ainda não saibamos como isto ocorre.

Uma explicação biologicamente plausível é que os macrófagos por algum mecanismo ficam incapazes de destruir estas células endometriais, permitindo não só a sua implantação, mas também favorecendo o seu crescimento através da secreção de fatores de crescimento celular e de fatores angiogênicos 4.

Estudos recente realmente mostraram que os macrófagos de pacientes com endometriose têm uma capacidade diminuída para a fagocitose das células endometriais, embora não se tenha uma explicação de como isto ocorreria a nível celular e molecular. Um provável mecanismo pelo qual estas células seriam poupadas pelos macrófagos está no fato de que elas adquiriram a capacidade de produzir estrogênios.

Um dos maiores avanços nos últimos anos foi a descoberta de que os endométrios de pacientes que desenvolvem patologias como adenomiose, mioma, pólipo endometrial e endometriose são capazes de produzir estrogênios e esta capacidade é conseqüência da expressão da enzima aromatase neste tecido 4-6. A aromatase p450 é uma enzima que catalisa a aromatização dos androgênios circulantes em estrogênios e a sua expressão no endométrio é induzida pelas prostaglandinas e outros mediadores ligados a inflamação 3,4.

A menstruação por ser uma inflamação expõe o endométrio a grandes quantidades de prostaglandinas todos os meses, e isto pode em pacientes susceptíveis levar à indução da enzima aromatase. Quando isto acontece, as células endometriais que chegam à cavidade pélvica, expressando a enzima aromatase, têm sua atividade enzimática aumentada exponencialmente na medida em que estas são expostas aos fatores inflamatórios produzidos pelos macrófagos e pelas outras células do sistema imunológico.

Estas células endometriais passam a produzir grandes quantidades de estrogênios no local onde se encontram, e estes, por seu turno, bloqueiam os mecanismos de fagocitose dos macrófagos, impedindo desta maneira a destruição daquelas células. Sabe-se há muito tempo que os estrogênios inibem a função de fagocitose dos macrófagos, e este é o mecanismo pelo qual estes impedem a osteoporose, a formação da placa de ateroma e a doença de Alzheimer.

Os estrogênios inibem os níveis de interleucina-6 nos macrófagos bloqueando deste modo, seletivamente a fagocitose, sem interferir na produção dos fatores de crescimento celular e dos relacionados com a angiogênese. Desta maneira os macrófagos chegam até as células endometriais sem, contudo destruí-las, pois a sua função de fagocitose está inibida pelos estrogênios produzidos nestas pela ativação da enzima aromatase. Paradoxalmente o macrófago passa a ser um agente facilitador da progressão das lesões de endometriose, pois os fatores de crescimento celular e inflamatórios produzidos por estes vão ativar ainda mais a enzima aromatase e o processo de angiogênese nos focos de endometriose 3,5,6.

A expressão de aromatase nas células endometriais é, portanto o elemento chave para o implante destas células na cavidade pélvica e o conseqüente desenvolvimento das lesões de endometriose. Por este motivo o bloqueio da enzima aromatase deve ser a base racional para o tratamento clínico da endometriose.

Recentemente descobrimos que contraceptivos orais contendo gestodeno quando dados de maneira estendida eram capazes de bloquear a expressão de aromatase no endométrio de pacientes com endometriose, adenomiose e mioma 5,7. Estes achados confirmam estudos anteriores que mostraram que os anticoncepcionais orais, principalmente quando usadas de maneira estendida, são medicações eficazes tanto para o controle dos sintomas como para evitar a recorrência das lesões de endometriose 8,9. Referências 1. Eskenazi B et al. Epidemiology of endometriosis. Obstet. Gynecol.

Clinics North Amer.24:235-58, 1997. 2. Kelly RW et al. Inflammatory mediators and endometrial function-focus on perivascular cell. Journal of Reproductive Immunology 57:81-93, 2002 3. Bulun S.E, Gurates B, Fang Z, Tamura M, Sebastian S, Zhou J, Amin S, Yang S..

Mechanisms of excessive estrogen formation in endometriosis. Journal of Reproductive Immunology; 55:21-33, 2002. 4. Noble LS. Prostaglandin E2 stimulates aromatase activity in endometriosis derived stromal cells. Journal Clinical Endocrinology Metabolism; 82:600-606, 1997. 5. Maia H Jr et al. Effect of the menstrual cycle and oral contraceptives on aromatase and cyclooxygenase-2 expression in adenomyosis.

Gynaecol. Endocrinol. 22(10):1-5, 2006. 6. Ishira H. Gonadotrophin-releasing hormone agonist and danazol normalize aromatase cytochrome p450 expression in eutopic endometrium from women with endometriosis, adenomyosis or leiomyomas. Fertil. Steril; 79: Suppl 1:735-42. 2003. 7. Maia H Jr, Pimental K, Casoy J, Correia T, Freitas LAR, Zausner B, Athayde C and Coutinho EM.

Aromatase Expression in the Eutopic Endometrium of Myomatous Uteri: The Influence of the Menstrual Cycle and Oral Contraceptive Use. Gynecological Endocrinology. In press, 2007. 8. Frontino G, Vercelini P, De Giorgi O et al. Continuous use of oral contraceptive (OC) for endometriosis associated recurrent dysmenorrhea not responding to cyclic pill regimen. Fertil Steril 77:S23-4, 2002. 9. Maia Jr H et al. Prevention of endometriotic cyst recurrence with continuous oral Journal of Contraception and Reproductive Health; v9:p152, 2004.

ARTIGO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA